Історія Інституту починається з 1955 року, коли на базі 24-ї міської лікарні м. Києва М. М. Амосовим була відкрита перша в Україні спеціалізована клініка серцевої хірургії, яка в 1957 р. перейшла до Українського НДІ туберкульозу, в 1961 р. перейменованого в Київський НДІ туберкульозу і грудної хірургії. В 1983 р. ця клініка серцевої хірургії реорганізована в Київський НДІ серцево-судинної хірургії Міністерства охорони здоров’я України, з 1993 р. – Інститут серцево-судинної хірургії (ІССХ) АМН України.

За визначні досягнення в галузі охорони здоров’я, наукову та  освітню діяльність Указом Президента України від 14 червня 2006 р. Інституту надано статус Національного Інституту серцево-судинної хірургії ім. М. Амосова. Першим директором інституту (1983 – 1988 рр.) був академік НАН і АМН України М. М. Амосов.

 З 1988 по 2015 рік Інститут очолював академік АМН і НАН України, Герой України Г. В. Книшов.

З 2016 року директором інституту є академік НАМН України В. В. Лазоришинець.

В Інституті вперше в Україні розпочато хірургічне лікування вад серця (з 1955 р.), застосовуватися операції зі штучним кровообігом (1958 р.), протезування мітрального клапана (1963 р.), перші експериментальні операції на серці в умовах барокамери (1963 р.);  проводитися імплантація електрокардіостимуляторів (з 1965 р.).

Вперше в світі розроблені і впроваджені антитромботичні моделі протезів  клапанів серця (1965 р.). Вперше в Україні почали застосовувати  аорто-коронарне шунтування при ішемічній хворобі серця (з 1973 р.), методи фармако-холодового захисту серця при його виключенні з кровообігу (1978 р.); пінні(1976 р.) та мембранні (1985 р.)  оксигенатори для зміни функції  легенів та ультрафільтрація крові (1984 р.) під час штучного кровообігу; пульсуючий та синхронізований із серцем штучний кровообіг (1984 р.) хірургічне лікування тахісистолічних форм аритмій (з 1986 р.), внутрішньоаортальна балонна контрапульсація для лікування кардіогенного шоку (1986) та сучасна багатокомпонентна інфузійна терапія інтраопераційної аутогемотрансфузії в кардіохірургії, хірургічне лікування вроджених вад серця у новонароджених (з 1992 р.). Розроблено (у співавторстві) та впроваджено комп’ютерний тренажер для штучного кровообігу (1993 р.).

З 2000 р. виконуються операції аорто-коронарного шунтування на працюючому серці.

З 2001 р. застосовується оригінальний метод фармакохолодового захисту міокарда із застосуванням штучної крові, розроблені методики проведення операцій без донорської крові.

2002 – Вперше в світовій практиці застосована загальна керована гіпертермічна перфузія під час штучного кровообігу при інфекційному ендокардиті та захист міокарда штучною кров’ю (перфтораном).

2007 – Розроблено діагностику і лікування вроджених вад серця поєднаних з передсердним ізомеризмом і дзеркальним розташуванням внутрішніх органів; методику транскатетерного лікування тріпотіння передсердь, яка дає змогу усувати аритмію в 99,3% випадків, практично без ускладнень.

2008 – Розроблений алгоритм діагностики гострих розшаровуючих аневризм грудної аорти, тактика їх хірургічного лікування із застосуванням глибокої гіпотермії і ретроградної церебральної перфузії для захисту головного мозку, що дало можливість знизити шпитальну летальність до 4,3% (показник світового рівня).

2009 – Вперше доведено, що капілярний кровоплин та коливання тканинного насичення киснем обумовлені синхронізованою із системними показниками, але незалежною самоорганізацією хаотичних процесів капілярної мережі. Розроблено методику двошлуночкової електрокардіостимуляції у хворих з медикаментозно стійкою серцевою недостатністю, що дає змогу поліпшити функціональний стан пацієнтів із серцевою недостатністю та зменшити медикаментозне навантаження на хворих.

2010 – Запроваджено програму хірургічного лікування  пацієнтів з синдромом гіпоплазії лівих відділів серця. Впроваджено малоінвазивні ендоваскулярні методи лікування аневриз аорти. Вперше в Україні впроваджена методика ендоваскулярного закритя дефекту міжшлуночкової перегородки.

2012 – Виконано перше в Україні  ендоваскулярне протезування аортального клапану (TAVI)

Впроваджено інноваційна гібрида технологія одночасного проведення ендоваскулярного та радикального реконструктивного хірургічного втручання при аневризмах аорти.

2013 – Впроваджено в практику технології мініінвазивної відеоаситованої реконструкції мітрального клапану  з торакоскопічним доступом.

Досліджена динаміка вірусів СНІД і гепатитів В і С в організмі хворих на інфекційний ендокардит, прооперованих в умовах гіпертермічного штучного кровообігу.

Вперше в Україні проведено ендоваскулярне протезування аорти при складній вродженій ваді серця унікальним протезом, виготовленим відповідно до анатомічної будови пацієнтки.

2014 – Вперше в Україні комплексна перинатальна допомога жінкам з вродженим вадами серця та судин надається міждисциплінарною командою НІІСХ та ІПАГ у складі кардіохірурга, акушера-гінеколога, реаніматолога та неонатолога, що дає змогу забезпечити спеціальні потреби – можливість проведення симультанних операцій в акушерстві та кардіохірургічні втручання, у тому числі із застосуванням штучного кровообігу у вагітних.

Розпочато надання медичної допомоги хворим з пораненнями серця та магістральних судин, починає розвиватися новий напрямок – воєнна хірургія серця та магістральних судин.

2015 – Досягнуто нульової летальності при хірургічному лікуванні багатоклапанних уражень при інфекційному ендокардиті.

Активізовано міжнародну співпрацю, в тому числі з Novick Cardias Alliance у складі міжнародних гуманітарних місій.

2016 – розпочато виконання операцій при гіпертрофічній кардіоміопатії і методики профілактики РСС (операція Феррацці).

Вперше в Україні виконано ретроградну реканалізацію хронічної оклюзії огинаючої гілки лівої коронарної артерії через венозний шунт.

Вперше в Україні виконано протезування всієї грудної аорти за допомогою гібридної методики.

2017  Вперше в Україні виконано операції з ендоваскулярного закриття вушка лівого передсердя оклюдером.

Вперше в Україні – операція Бенталла з реконструкцією напівдуги з мінідоступу

2018 – Організовано оперативне лікування недоношених немовлят, народжених в Інституті з  критичною патологією – встановлено кардіостимулятор дитині через 6 годин після народження.

Виконання закриття ДМШП антеградним доступом

2019 – Розширено освітню діяльність (інтернатура, спеціалізація, підвищення кваліфікації лікарів, стажування).

Виконано hand made фенестрації в протезах для судин дуги аорти та вісцеральних судин при протезуванні аорти.

2020 – Вперше в Україні вдало виконано операцію Frozen Elephant Trunk – одночасна заміна висхідної, дуги й низхідної грудної аорти.

Розпочато дослідження впливу COVІD-19 на міокард.

2021 –  Розпочато виконання трансплантації серця.

Виконання кріобалонних абляцій – ізоляцій легневих вен з метою лікування фібриляції передсердь.

2022 – Вперше в Україні виконано ендоваскулярне протезування клапану легеневої артерії (TPVI).

Розпочато застосування технік СHEVAR and FEVAR при протезуванні черевної аорти.

Впроваджено в рутинну практику застосування магнітовмісних інструментів при ліквідації наслідків бойової травми грудної клітки та серцево-судинної системи.

2023 – Впроваджено в рутинну практику комплексний метод лікування ішемічної хвороби серця при кальцинозі коронарних артерій.